Die Impfstoffherstellung von Pfizer und Moderna betont ein Versorgungssystem, das zuvor eine wissenschaftliche Nische bediente

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Aber jetzt ist eine der Entdeckungen von Acuitas zu einem kostbaren Gut geworden. Ein proprietäres Molekül namens ionisierbares kationisches Lipid ist ein entscheidendes Stück des mRNA-Impfstoff hergestellt von Pfizer und seinem deutschen Partner BioNTech, und es ist dringend erforderlich, weltweit Milliarden von Impfstoffdosen herzustellen.

Die Steigerung der Produktion früherer Nischensubstanzen wie Lipidnanopartikel für einen globalen Impfstoffantrieb war eine der komplexesten Herausforderungen für die Biden-Regierung, da sie laut Interviews mit Unternehmensvertretern und Mitarbeitern die frustrierend langsame Bereitstellung von Schüssen im ganzen Land beschleunigen soll außerhalb von Wissenschaftlern und Regierungsberichte.

Am 21. Januar, dem zweiten Tag im Amt des neuen Präsidenten, veröffentlichte die Biden-Regierung einen Bericht, in dem der Mangel an Lipid-Nanopartikeln genannt wurde “Dringende Lücken” in der Impfstoffversorgungskette.

“Es hat eine Größenordnung, die noch nie zuvor erreicht wurde”, sagte Pieter Cullis, der kanadische Wissenschaftler und Vorsitzende von Acuitas, der als Pate der Lipid-Nanopartikel-Technologie gilt.

Obwohl Unternehmen den Fluss von Impfstoffdosen in Staaten stetig erhöhen, haben Lieferungen ernsthaft zurückgeblieben frühere Regierungsprojektionen. Die Produktionsprobleme, auf die die Unternehmen nicht näher eingehen wollten, liegen dem zugrunde Schwierigkeit der Suche für Impfschüsse von älteren US-Bürgern in Staaten, die diese Population für die Immunisierung priorisiert haben.

Die Bundesregierung hat seit letztem Jahr rund 16 Milliarden US-Dollar für die Entwicklung und Herstellung von Impfstoffen bereitgestellt. Operation Warp Speed, die unter Präsident Donald Trump eingeleitete Impfmaßnahme der Regierung, gelobte letzten Frühling Bis Anfang 2021 sollen 300 Millionen Impfstoffdosen fertig sein.

Dieses Ziel wurde bis Anfang Dezember auf ein Versprechen von 40 Millionen Dosen bis zum 1. Januar herabgestuft, was ausreicht, um 20 Millionen Menschen unter dem Zwei-Schuss-Regime zu immunisieren. Bis zum 30. Dezember waren laut a jedoch nur 12,4 Millionen Dosen verschickt worden kürzlich Bericht des US Government Accountability Office.

Bis Donnerstag hatten Pfizer und Moderna nach Angaben der Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten geliefert Insgesamt 72,5 Millionen Dosen. Dies entspricht nur 36 Prozent der 200 Millionen Dosen, die Moderna und Pfizer zugesagt haben, bis zum 31. März, nur sechs Wochen entfernt, zu liefern.

Pfizer antwortete auf Fragen, dass es nicht spezifizierte Änderungen an seinen Anlagen und seiner Herstellung vorgenommen habe, die es ihm ermöglichen würden doppelte Impfstoffausgabe. Bis Ende des Jahres sollen 2 Milliarden Dosen produziert werden. Es macht seinen Impfstoff in Kalamazoo, Michigan und Belgien.

Ende Dezember stimmte die Trump-Regierung im Rahmen eines Abkommens zur Erlangung zusätzlicher Dosen zu, das Verteidigungsproduktionsgesetz zu verwenden, um Pfizer den Zugang zu mehr Lipiden zu ermöglichen, die mit den Diskussionen vertraut sind habe erzählt Die Washington Post.

Und die Bundesregierung nutzt ihre Autorität nach dem selten angewandten Gesetz aus der Zeit des Koreakriegs weiterhin, um inländische Lipidlieferanten anzuweisen, Pfizers Bestellungen zu priorisieren, so ein hochrangiger Verwaltungsbeamter, der unter der Bedingung der Anonymität über sensible politische Fragen sprach.

“Das Scale-up der Rohstoffversorgungskette dauerte länger als erwartet”, sagte Pfizer-Sprecherin Amy Rose in einer per E-Mail gesendeten Erklärung.

“Die Skalierung eines Impfstoffs in diesem Tempo ist beispiellos, und wir haben erhebliche Fortschritte erzielt, als wir die erste kommerzielle Produktion eines mRNA-Impfstoffs im kommerziellen Maßstab hochgefahren haben”, sagte sie unter Bezugnahme auf die Messenger-RNA-Technologie.

Moderna antwortete nicht auf eine Bitte um Kommentar. Das Unternehmen, das den einzigen anderen von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassenen mRNA-Impfstoff herstellt, hat sein eigenes ionisierbares Lipid erfunden und versucht, Produktionskapazitäten aufzubauen.

Viele andere Engpässe haben die Herstellung von Impfstoffen für das neuartige Coronavirus geplagt, das Covid-19 verursacht. Unternehmen mussten Geräte von Grund auf neu bauen, darunter Maschinen, die zwei Lösungsströme – einen mit mRNA und einen mit Lipiden – in eine Hochgeschwindigkeitskollision schießen, um die Nanopartikel zu verschmelzen und die genetische Nutzlast zu verkapseln. Die Biden-Administration gab diesen Monat bekannt, dass sie die Datenschutzbehörde verwendet, um Pfizer bei der Beschaffung spezialisierterer Industriemaschinen für den nächsten Schritt zu unterstützen und Ethanol aus der Lipidmischung herauszufiltern.

Die Impfstoffhersteller haben auch einen Mangel an Maschinenkapazität zum Befüllen von Impfstoffflaschen. Das Pfizer-BioNTech-Team hat geschlagen Vereinbarungen mit zwei anderen Drogenriesen, Sanofi und Novartis, in Europa für „Fill-Finish“ -Dienstleistungen, den Prozess, Impfstoffe in Fläschchen zu füllen und sie für den Versand vorzubereiten.

Die Idee, Lipidnanopartikel zu verwenden, um eine genetische Nutzlast für die Freisetzung in menschliche Zellen zu kokonieren, wurde seit Mitte der neunziger Jahre von Forschern der University of British Columbia verfolgt.

Die erste zugelassene Anwendung erfolgte 2018 für ein Medikament namens Onpattro, das vom Biotech-Unternehmen Alnylam hergestellt wird. Das Medikament wird Menschen mit Transthyretin-vermittelter Amyloidose infundiert, einer seltenen Erbkrankheit, von der weltweit 50.000 Menschen betroffen sind.

Für den Coronavirus-Impfstoff setzt das Lipid-Nanopartikel Messenger-RNA in eine menschliche Zelle frei und weist die Zelle an, eine Replik des Coronavirus-Spike-Proteins herzustellen. Das Spike-Protein trainiert dann das Immunsystem, um das echte Virus zu bekämpfen.

Von den vier Lipiden, aus denen das Schutztröpfchen besteht, wird das ionisierbare kationische Lipid im höchsten Volumen benötigt und unterliegt restriktiven Patenten von Acuitas und einigen anderen Unternehmen. Seine elektrische Ladung ändert sich, wenn er in eine Zelle eindringt, wodurch sich die mRNA-Nutzlast löst und ihre Anweisungen übermittelt.

Nachdem Cullis so viele Jahre an Medikamentenabgabesystemen auf Lipidbasis gearbeitet hatte, sagte er in einem Interview, er sei beeindruckt von ihrem plötzlichen Erfolg bei Impfstoffen, die unzählige Menschen vor den Folgen der Coronavirus-Pandemie bewahren werden.

“Es war ein bisschen ein Randfeld, als die Dinge anfingen”, sagte Cullis, einer der Gründer von Acuitas. “Zu sehen, wie es so in den Mainstream kommt, ist absolut umwerfend.”

Probleme bei der Herstellung und Abgabe von Dosen seien unvermeidlich, nachdem die Impfstoffe in Rekordzeit entwickelt worden seien, fügte er hinzu.

“Einige der Schluckaufe sind wahrscheinlich zu erwarten”, sagte er. “Man kann argumentieren, dass die Fertigungsbemühungen weitgehend recht erfolgreich waren.”

Die wachsenden Schmerzen für die Lipid-Nanopartikel-Technologie haben zugenommen, da die Regierung die Bestellungen für mRNA-Impfstoffe erhöht hat. Pfizer und Moderna haben sich nun verpflichtet, bis Ende Juli jeweils 300 Millionen Impfstoffdosen für die USA zu produzieren, zusätzlich zu Hunderten Millionen für Europa und anderswo.

Das Kernproblem, sagen Führungskräfte und Wissenschaftler, ist die beschleunigte weltweite Nachfrage nach einer Technologie, die Anfang letzten Jahres kaum die Kommerzialisierung erreicht hatte. Diese Nachfrage hat die Rohstofflieferanten unvorbereitet getroffen. Die explosive Nachfrage, die im letzten Sommer begann, hat sich nur verstärkt, da andere Impfstoffe in der Pipeline, die andere Methoden anwenden, Verzögerungen haben oder ins Stocken geraten sind.

“Die größte Schwierigkeit besteht darin, dass die Lipide die Lipidnanopartikel herstellen”, sagte Drew Weissman, der an der University of Pennsylvania Pionierarbeit bei mRNA-Impfstoffen leistete und sieht, dass die Früchte seiner Arbeit dazu verwendet werden, Millionen von Menschenleben zu retten. Er sagte, es sei schwierig, das Ausmaß von Defiziten zu ermitteln, da Unternehmen solche Details normalerweise nicht veröffentlichen.

Knicke in der Lieferkette hätten vorhergesehen werden können, sagte Weissman. Rückblickend hätte die Regierung auch die Lieferanten von Rohstoffen finanzieren müssen, die für die Herstellung von Impfstoffen benötigt werden – genau wie durch die Bereitstellung von Vorabverträgen in Milliardenhöhe für die großen Pharmaunternehmen, die die Impfstoffe herstellen würden.

“Die Pharmaunternehmen hätten wissen müssen, dass dies ein Problem sein würde, und sie hätten im vergangenen Jahr mit den Lipidunternehmen und den mRNA-Rohstoffunternehmen sprechen sollen, die sie vergrößern mussten”, sagte Weissman.

Impfstoffunternehmen haben nur minimale Informationen darüber veröffentlicht, wie sie ihr Geld zur Unterstützung der Impfstoffherstellung verwendet haben. Die Rohstoffversorgungskette wurde ebenfalls geheim gehalten, was proprietäre Lizenzvereinbarungen und Vertragsfertigungsvereinbarungen betrifft.

Acuitas lizenziert seine Technologie an andere und vermarktet die Produktion seiner Lipide an Vertragshersteller.

“Die Herausforderung besteht offensichtlich darin, dass sie von der Herstellung von Hunderten von Gramm oder Kilogramm auf Tonnen von Lipiden ansteigen müssen. Deshalb haben wir mit ihnen zusammengearbeitet, um diesen Prozess zu unterstützen”, sagte Thomas Madden, CEO von Acuitas, der auch Gründer des Unternehmens ist. “Es wird nie genug geben.”

Acuitas liefert seine Technologie auch an CureVac, ein deutsches Unternehmen Entwicklung ein mRNA-Coronavirus-Impfstoff.

Das Unternehmen, das die im Pfizer-BioNTech-Impfstoff Avanti Polar Lipids aus Alabaster, Ala., Verwendeten Acuitas-Lipide herstellt, lehnte eine Stellungnahme ab. Avanti wurde letzten Sommer von einer britischen Firma, Croda, für 185 Millionen Dollar gekauft.

CordenPharma, das Werke in Europa und Boulder, Colorado, hat und Moderna mit Lipiden versorgt, lehnte ebenfalls eine Stellungnahme ab. Ein CordenPharma-Manager in der Schweiz erzählte Eine Fachzeitschrift in diesem Monat, dass die Herstellung ionisierbarer kationischer Lipide 10 Herstellungsschritte erfordert und Monate dauert.

„Versetzen Sie sich in die Lage eines dieser Hersteller. Die meisten von ihnen hatten eine vollständige Bestellung für Arzneimittel und andere Rohstoffe, die sie produzierten “, sagte Patrick Boyle, ein leitender Angestellter bei Ginko Bioworks, einem Unternehmen für Genetikplattformen in Boston, vor dem Ausbruch der Pandemie. “Um zu expandieren, müssen sie neue Geräte bauen oder einen anderen zahlenden Kunden beiseite schieben, und das war eine der Herausforderungen.”

Pfizer-BioNTech hat in diesem Monat Vereinbarungen über mehr Angebot von zwei deutschen Unternehmen getroffen, aber diese neue Kapazität wird monatelang nicht online gehen.

Einer dieser deutschen Lieferanten, Die Merck KGaA (die nicht mit dem amerikanischen Pharmahersteller Merck & Co. verwandt ist) sagte in einer Pressemitteilung vom 5. Februar, dass sie “die Versorgung mit dringend benötigten Lipiden erheblich beschleunigen” würde, wobei die Lieferung “gegen Ende 2021” erfolgt. Ein zweites deutsches Unternehmen, Evonik, sagte letzte Woche, es habe die Lipidversorgung erhöht, die in der zweiten Hälfte dieses Jahres verfügbar sein werde.

“Sie sind bei der Lieferung der Materialien mehrfach von Dritten abhängig”, sagte Andrey Zarur, Geschäftsführer von GreenLight Biosciences, einem Biotechnologieunternehmen, das an seinem eigenen mRNA-Impfstoff arbeitet.

Führungskräfte in der Branche wiesen ebenfalls darauf hin Mögliche Engpässe bei der Produktion bestimmter Nukleotide und DNA-Plasmide (die den Entwurf für die mRNA im Impfstoff liefern) sowie synthetischer Verkappungsmittel, die an das Ende einer mRNA-Kette anhaften. Die synthetischen Capping-Moleküle werden von einem einzigen Unternehmen, TriLink, in San Diego patentiert.

TriLinks Listenpreis für Capping Agent beträgt laut seiner Website 197 US-Dollar für nur 0,0012 Gramm, obwohl es laut eigenen Angaben Massenpreise bietet. Die Muttergesellschaft von TriLink, Maravai, ging im November an die Börse, als der Wahnsinn für ihre Produkte zunahm. Es wurden 1,6 Milliarden US-Dollar gesammelt. TriLink lehnte über die Muttergesellschaft eine Stellungnahme ab. In einer Pressemitteilung vom August hieß es, die Kapazität in den Werken in San Diego zu erweitern, um mehr mRNA-Rohstoffe herzustellen.

Die Steigerung der Produktion des RNA-Verkappungsmittels von TriLink ist nicht schwierig und erfordert nur mehr Platz und Ausrüstung, sagte Anton McCaffrey, Miterfinder des Verkappungsmittels, der TriLink kürzlich verlassen hat.

“Ich denke, das ist leicht zu überwinden”, sagte er. “Aus der Perspektive der Herstellung dieser Chemikalie setzen Sie Ressourcen dahinter und es wird die Dinge nicht aufhalten.”

Der Erfolg der Impfstoffe gegen das neuartige Coronavirus verleiht Arzneimittelprojekten, die auf Lipidnanopartikeln beruhen, um RNA an menschliche Zellen abzugeben, zusätzlichen Schwung.

Derzeit wird geforscht, Lipidnanopartikel für Abgabemechanismen in einer Vielzahl von Impfstoffen und Gentherapien zu verwenden, einschließlich in der Krebsimmuntherapie. Neue Produktionskapazitäten für Coronavirus-Impfstoffe werden letztendlich diesen neuen Therapien zugute kommen, sagten Wissenschaftler.

“Dies wird die Pharmaindustrie in den kommenden Jahren grundlegend verändern”, sagte Michael Mitchell, ein leitender Forscher, der ein Bioengineering-Labor der Universität von Pennsylvania leitet, das an Krebsimmuntherapie- und Impfstoffprojekten arbeitet.

Isaac Stanley-Becker hat zu diesem Bericht beigetragen.

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